头颈部血管肉瘤在不同治疗方式下的预后：20年的单中心经验

介绍

血管肉瘤（Angiosarcoma，AS）是一种罕见的血管内皮肿瘤，占所有皮肤软组织肉瘤的1.6%~5.0%。AS通常发生在头颈部^[1-2]，通常表现为良性瘀伤样病变，因常被发际线覆盖^[2-3]，所以诊断较有挑战性。由于AS具有多灶性和亚临床浸润等特征，手术很难实现阴性切缘^[2,4]；也会经常发生局部淋巴结和远处转移（肺、肝和骨等部位）^[1,4]。因此，头颈部AS的预后较差，5年生存率在10%~54%之间^[2]。

由于AS的罕见性^[4]，相关文献很少，并且大多数研究都以病例报告和病例系列的形式呈现，目前尚缺乏针对这一疾病的管理共识。虽然一些研究主张手术结合辅助放疗治疗AS^[2,5-8]，但其他研究却发现并不是所有AS都能从手术和辅助放疗中获益，特别是较大的肿瘤^[1,4,6-7,9]。例如，一项研究通过分析SEER数据库，发现手术和放疗与生存期无关^[10]。一小部分研究者也发现仅接受化疗伴或不伴局部放疗的患者，其生存期也能得到延长^[2,5-7]。

其他医学中心也报告了针对AS的治疗策略。一项欧洲的研究探索了非转移性AS患者新辅助化疗的可能性^[8]。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）等新技术被应用于皮肤复发^[11]。近期一些研究也主张通过分子测序对患者进行个性化治疗^[9,12]。血管肉瘤项目的研究人员发现AS中存在与紫外线相关的突变特征，这些特征与其他皮肤癌（如黑色素瘤）类似，这可能解释AS对免疫治疗的敏感性^[13]。

然而，这些研究大多是在西方背景下进行的，且通常纳入了一些肿瘤较小、更易手术的肿瘤患者^[2,11-12]。例如梅奥诊所开展的一项研究中，73%的局限期AS患者（n=40/55）接受了包括手术在内的多模式治疗，5年局部控制率和总生存率分别为18%和38%^[2]。相反，文献报道的亚洲病例生存期较短^[4-16]，预后差，因此在亚洲背景下研究AS十分必要。

本文分享了20年来本中心对头颈部AS的治疗经验，报道了不同治疗方式的预后情况，并探索了血管炎性标志物的预后意义。本文符合STROBE报告规范（https://pcm.amegroups.org/article/view/10.21037/pcm-21-40/rc）。

方法

这是一项大型、前瞻性的肉瘤数据库项目的回顾性队列研究。纳入了1999年−2020年在新加坡国家癌症中心接受治疗的头面部AS患者。该研究得到了机构审查委员会（Singheath IRB 2018/3065，2018/2020）的批准，与随访的患者签署了放弃声明，并尽可能地获得了患者的书面知情同意。该研究符合《赫尔辛基宣言》（2013年修订）。

根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM标准，肿瘤大小以5 cm为界进行分类。如果患者在诊断时已出现广泛的多灶性病变或远处转移，则归为转移性。收集诊断时的血液标志物，包括血红蛋白、血小板和白细胞计数等，以获得炎性比值。复发是根据计算机断层扫描（computed tomography，CT）或肿瘤大小和数量的临床评估来判断的。死亡相关数据从国家登记处获得。

统计分析

本研究的生存结果为总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）。为了确定预后因子，本文进行了单变量和多变量cox比例风险模型分析。影响预后的潜在因素包括诊断时的年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的活动状态评分、肿瘤大小、诊断时是否转移、性别、手术和血液标志物。OS定义为诊断时间到最后一次随访或死亡的时间，PFS定义为诊断时间到首次复发或最后一次随访的时间。本研究还总结了三个亚组患者的预后：①进行根治性手术的患者；②非根治性切除的局限期患者；③新发转移患者。

所有统计分析是在R软件（版本4.0.3）中进行的，双侧检验，显著性水平为5%。

结果

本研究共纳入88例患者，表1总结了这些患者的临床特征。平均年龄为73.7岁（标准差：12.2），大多数是男性（n=62）、华人（n=78）及ECOG 0−1分（n=67）。31例患者在诊断时已发生转移，55例患者在诊断时是局限期肿瘤，2例患者因体质虚弱未进行分期。不存在远处转移的患者中，22例患者肿瘤小于5 cm；33例患者肿瘤较大或分布较广。74例患者为头皮原发肿瘤。中位随访时间为12.8个月（四分位距：5.7−25.9个月），2年和5年生存率分别为37.5%（95%CI：28.4%~49.5%）和14.7%（95%CI：8.13%~26.6%）。中位OS为14.7个月（95%CI：10.4~21.2）（图1A）。

图1 血管肉瘤患者与非转移性血管肉瘤患者的总生存期.（A）血管肉瘤患者的总生存期（n=88）；（B）非转移性血管肉瘤患者的总生存期（n=55）。

表1 血管肉瘤患者的临床特征（n=88）。n表示患者数量。CI，confidence interval：置信区间；ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组；OS，overall survival：总生存期；SD，standard deviation：标准差。
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治疗方式

21例患者接受了根治性手术，其中7例患者为R1切除，其余为R0切除。1例患者在首次手术时进行了淋巴结清扫，另1例患者在复发时进行了淋巴结清扫。在研究随访期间，除2例患者外，所有患者均出现肿瘤复发。这2例患者肿瘤较小，根治性术后并未进行辅助治疗。15例患者出现局部复发，1例患者同时出现局部和远处复发，3例患者出现远处复发。

7例患者接受辅助放疗，其中5例是R0切除，2例是R1切除。51例患者接受姑息性放疗，在化疗结束后进行或单独进行。在可评估的患者中，没有患者在治疗期间出现进展；所有患者均有效或者疾病稳定。辅助放疗的中位剂量为56 Gy（四分位距：55−60 Gy），中位放疗次数是29（四分位距：22−30）。姑息治疗方案的范围是从单次低剂量（如单次8 Gy）到高剂量常规治疗（如30次60 Gy）。

没有患者接受（新）辅助化疗。无法手术切除的患者或出现复发的患者会进行化疗（n=64）。36例患者使用紫杉醇，18例患者接受二线化疗，13例患者接受三线化疗，3例患者接受四线化疗。在35例一线化疗后、可评估的患者中，6例患者病情出现进展，23例患者有疗效，6例患者病情稳定。

6例患者因皮肤复发接受PDT，其中5例患者存在局部或远处侵袭性疾病。1例患者出现了远端抗瘤效应，即原发瘤接受PDT后，对远处转移也有部分效果。

局限期患者的预后

表2总结了局限期患者（非转移性）的临床特征（n=55）。37例患者死于AS，2年和5年总生存率分别为49.9%（95%CI：37.9%~65.7%）和18.9%（95%CI：9.6%~37.1%）。中位OS为20.4个月（95%CI：14.8~45.1）（图1B）。2年和5年无进展生存率分别为51.2%（95%CI：36.6%~71.6%）和20.4%（95%CI：8.5%~48.7%）。中位PFS为26.3个月（95%CI：19.2~37.4）。

表2 局限期血管肉瘤患者的临床特征（n=55）。n表示患者数量。CI，confidence interval：置信区间；ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组；OS，overall survival：总生存期；PFS，progression free survival：无进展生存期；SD，standard deviation：标准差。
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21例患者进行了根治性手术，14例患者切缘阴性，7例患者接受辅助放疗。接受辅助放疗的患者局部复发率比未接受辅助放疗的患者要高（57.1%VS35.7%）；接受辅助放疗的患者总生存率比未接受辅助放疗的患者要高（对数秩检验P=0.002）。

按是否手术对患者进行分层，接受根治性手术的亚组更年轻（手术组平均年龄对比未手术组：70.1VS75.1，P=0.142）、ECOG活动状态评分更好（手术组ECOG评分为0的患者占比对比未手术组：84.2%VS35.5%，P<0.01）和肿瘤更小（手术组肿瘤<5 cm的患者占比对比未手术组：71.4%VS21.2%，P<0.01）。

新发转移患者的预后

初诊时就出现转移性疾病的患者（n=31，表3），平均年龄为73.6岁（标准差：10.8）。16例患者ECOG评分是1；除1例患者外，所有患者均死于AS。中位随访时间为6.9个月（四分位距：2.6−19.2）。中位OS为6.9个月（95%CI：3.7~19.0）。17例患者接受了姑息性放疗，17例患者接受了姑息性化疗，大多数患者对姑息性化疗有反应。8例接受了辅助放疗、且为可评估肿瘤的患者，均对治疗有反应。

表3 转移性血管肉瘤患者的临床特征（n=31）。n表示患者数量。CI，confidence interval：置信区间；ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组；OS，overall survival：总生存期； SD，standard deviation：标准差。
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生存期延长的未手术患者

在未接受根治性手术的患者中，14例患者的OS超过两年。中位年龄为72岁。诊断时4例患者存在转移，6例患者肿瘤较大，3例患者肿瘤小于5 cm。6例患者接受了放化疗，2例患者接受放化疗和PDT，1例患者接受化疗和PDT，3例患者仅接受化疗，2例患者仅接受姑息性放疗。初次活检时，7例患者为分化良好的AS，7例患者为2级，2例患者为3级。7例患者肿瘤分级未进行评估。11例患者死于AS，1例患者死于硬膜下出血，2例患者存活。死亡患者（n=12）的中位OS为47.0月。

不同亚组患者的生存期

新发转移性AS、接受根治性手术的局限期AS和未接受根治性手术的局限期AS，这三个亚组的OS存在显著差异（图2A，P<0.001）。接受根治性手术的局限期AS患者OS最长，而转移性AS患者的OS最短。接受根治性手术的局限期AS，2年和5年总体生存率分别为64.6%（95%CI：46.6%~89.6%）和33.2%（95%CI：15.7%~70.3%）。未接受根治性手术的局限期AS患者，2年和5年总体生存率分别为42.0%（95%CI：27.6%~63.9%）和10.0%（95%CI：2.81%~35.6%）。

图2 不同治疗方式下患者的OS和PFS。（A）转移性患者、接受根治性手术的局限期患者、未手术的局限期患者的OS；（B）接受根治性手术切除的非转移性患者和未手术的非转移性患者的PFS。

在局限期患者中，未接受根治性手术的患者2年无进展生存率显著高于接受了根治性手术的患者（62.8%VS35.0%，P=0.026）（图2B）。

OS、PFS的Cox比例风险模型

通过对所有患者的OS进行单变量分析（表4）发现年龄[危险比（hazard ratio，HR）：1.04；95%CI：1.02~1.07]、ECOG评分（ECOG 1对比ECOG 0的HR：2.08；95%CI：1.22~3.57；ECOG 2−4对比ECOG 0的HR：3.84；95%CI：1.99~7.43）、肿瘤大小（转移对比＜5 cm的HR：2.50；95%CI：1.40~4.53）、诊断时是否转移（转移对比无转移的HR：1.90；95%CI：1~3.06）、肿瘤分级（3级对比2级的HR：2.24；95%CI：1.10~4.56）和是否手术（手术对比非手术的HR：0.49；95%CI：0.28~0.88）是OS的预后因子（表4）。当这些因素纳入多变量分析时（表4），只有年龄（HR：1.04；95%CI：1.01~1.07）和诊断时发生转移（HR：1.98；95%CI：1.09~3.61）与OS显著相关（表4）。

表4 总体生存期的Cox比例风险模型。ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group：美国东部肿瘤协作组。
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对局限期AS患者的PFS进行单变量分析，发现手术与PFS显著相关（手术对比未手术HR：2.30；95%CI：1.15~4.60）。

血液标志物在OS的Cox比例风险模型中的意义

较低的血红蛋白水平（HR：0.79；95%CI：0.68~0.92）和较低的淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte：monocyte ratio，LMR）（HR：0.81；95%CI：0.67~0.97）与较差的预后显著相关（表5）。当血红蛋白、LMR、年龄和转移状态等因素纳入OS的多变量分析中时（表5），血液标志物无法预测生存期。

表5 基于血液生物标志物的总生存率Cox比例风险模型。NLR，neutrophil−lymphocyte ratio：中性粒细胞−淋巴细胞比值；PLR，platelet lymphocyte ratio：血小板−淋巴细胞比值；LMR，lymphocyte−monocyte ratio：淋巴细胞−单核细胞比值。
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讨论

我们的研究有以下几个关键发现：①头颈部AS患者的2年和5年生存率分别为37.5%和14.7%；②接受根治性手术的患者PFS较短，但OS较长；③大多数手术患者会出现局部复发；④一些未手术患者能够生存两年以上；⑤紫杉醇有良好的反应；⑥年龄和临床分期是OS的预测因子。

本研究表明AS具有侵袭性，因为局限期AS的2年和5年的生存率很低，分别为49.9%和18.9%。这些发现与现有文献一致^[1,15,16]。然而，我们的研究与西方报道相比，患者预后更差。梅奥诊所的一项研究表明，局限期AS患者的5年生存率为41%^[2]。佛罗里达大学的另一项研究显示，AS患者的5年生存率为54%^[17]。

本研究报道接受根治性手术的患者有更长的OS，但PFS更短；在对年龄、ECOG评分和诊断时是否转移等因素进行调整后，发现手术与OS并不显著相关。我们推荐提高随访频率，以便发现手术患者PFS更短的原因，并发现早期复发。本研究中，所有手术患者均未接受新辅助或者辅助化疗；而未手术患者接受了姑息性化疗，这可能会延迟复发。我们推测术后炎症标志如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等会促进肿瘤增殖^[18]。本研究中，21例手术患者中有15例出现局部复发，如此高的复发率促使我们提出观点：应避免进行无法使患者获益的手术^[2,8]。其他研究也证实，术后发生局部复发和远处转移的风险很高^[19]。此外，一项加拿大的研究并未发现手术、放疗或联合治疗之间的预后差异^[1]。

鉴于AS较高的复发率，一些研究者建议进行简单手术切除后再进行辅助放疗^[2,20]。然而，本研究却发现术后接受辅助放疗的患者复发率高于未接受辅助放疗的患者（57.1%VS35.7%）。因此，手术和辅助放疗是否能常规应用于AS患者仍有争议。手术和辅助放疗的方式可能是不恰当的，尤其是在老年或体弱的患者中要谨慎使用。然而，一些小的局限期肿瘤，如果能够在没有明显并发症的情况下实现广泛切除，则手术仍有意义^[2,20]。

本研究发现，在未手术患者中，有14例患者在保守治疗时获得了长期生存。其他研究也支持我们的发现，这提示AS是对治疗敏感的肿瘤，化疗和放疗的作用是持久的^[2,5,6]。亚洲研究者还发现，许多AS病变范围过广，可能已经发生亚临床局部转移或远处转移，对于这些情况，化疗和/或放疗可能更合适。例如，Fujisawa等人将手术患者与基于紫杉醇的保守治疗患者进行比较，发现后者预后更好^[21]。在Fujisawa等人的另一项研究中，接受手术的患者5年生存率低于接受化疗和放疗的患者（8%VS56%）^[7]。相反，一项东京的研究报道了接受高剂量放疗联合紫杉醇治疗的小规模队列，其中位OS仅为20个月，患者死于局部和肺部复发^[22]。因此，未来的挑战是如何分析和预测患者对治疗的反应，以更好地进行个体化治疗。

紫杉醇对不可切除肿瘤或复发性肿瘤有较好的反应，Erikssen等也建议使用紫杉醇^[23]。与阿霉素相比，紫杉醇耐受性更好，尤其是对于可能存在心脏病的老年患者^[23]。据报道，放疗作为单一疗法可能无效，通常用于姑息治疗^[20]。本研究未发现放疗抵抗的AS患者。我们建议对不可切除AS或复发性AS进行姑息性化疗，合并或不合并放疗。然而，我们没有讨论化疗的持续时间，及维持/延长化疗是否有效等问题^[6]。

与其他研究类似的是，本研究多变量分析显示，年龄和分期是OS的重要预测因子^[2]。在单变量分析中，血红蛋白和淋巴细胞/单核细胞比值是血液标志物中最重要的预后因素。然而，在多变量分析中，它们并没有统计学意义，这可能是因为样本量较小，无法得到显著性结果。

虽然血液标志物在我们的研究中不是重要因素，但最近的一项研究揭示了AS的分子特征。在我们的一位合著者领导的一项更大的研究中，AS的基因表达与炎症相关通路密切相关^[9]。Chan等人的一项研究报道，化疗无反应者的致癌通路分数较高。此外，他发现外周血较高的中性粒细胞−淋巴细胞比值（neutrophil-−lymphocyte ratio，NLR）与肿瘤内NLR相关，并与更差的预后相关^[24]。这些发现表明，靶向致癌通路如免疫疗法等，可能有助于治疗该疾病。有趣的是，1例患者在PDT后出现了远端抗瘤效应，这进一步凸显了AS可能的免疫原性^[11]。

本研究的优势如下：一、目前亚洲报道的AS病例较少，本文对亚洲AS研究做出了较大贡献；二、死亡数据得到国家登记处的证实；三、本文报告了局限期和转移性患者在不同治疗方式下的预后。；四、本研究探索了转移性患者的临床特征与治疗反应间的联系。

本研究的局限性如下：一、回顾性的研究性质；二、单中心的病例不具有普遍性；三、尽管多变量分析试图解释潜在的混杂因素，但由于样本量较小，统计能力受限；四、因为AS病变是皮肤性的，或者是很细微的，通常在影像学上不明显，很难客观地评估肿瘤对各种治疗的反应，特别是在评估姑息性放疗或PDT的反应时，可能很难区分皮炎和病变；四、我们没有讨论化疗和局部治疗的应用顺序，以及化疗周期和维持化疗等问题。根据经验，大多数患者将先接受化疗，以避免同时使用多种治疗方法带来的严重毒性反应。

结论

头颈部AS的预后较差，即使是接受根治性手术的局限期患者，其局部复发和因AS死亡的风险也很高。年龄和分期是影响总生存率的重要因素。虽然手术与更好的OS相关，但它可能会被其他因素混淆。辅助放疗的意义目前仍存在争议，因为很难从非控制性的回顾性研究中得出结论。对于较小的肿瘤，尽管广泛切除伴或不伴辅助放疗是一种选择，但与更保守的化疗相比，其临床益处仍不确定。部分不可切除的患者在接受或不接受放疗的情况下，化疗可能会延长生存期。未来的挑战在于分析和预测治疗敏感的肿瘤患者，并确定化疗的持续时间和顺序。