A narrative review of immune checkpoint inhibitors in early stage triple negative breast cancer
Review Article

早期三阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂回顾

Ana-Alicia Beltran-Bless, Terry L. Ng

Division of Medical Oncology, Department of Medicine, The Ottawa Hospital Cancer Centre and the University of Ottawa, Ottawa, Canada

Contributions: (I) Conception and design: Both authors; (II) Administrative support: Both authors; (III) Provision of study materials or patients: Both authors; (IV) Collection and assembly of data: Both authors; (V) Data analysis and interpretation: Both authors; (VI) Manuscript writing: Both authors; (VII) Final approval of manuscript: Both authors.

Correspondence to: Terry L. Ng. The Ottawa Hospital Cancer Centre, 501 Smyth Road, Ottawa, ON K1H 8L6, Canada. Email: teng@toh.ca.

摘要：三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种侵袭性疾病，与其他乳腺癌亚型相比，其分子特征和免疫学背景的异质性导致了更差的预后。现阶段，虽然新的分子治疗靶点和个体化治疗策略层出不穷，但是化学治疗仍然是TNBC治疗的基础。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC的肿瘤微环境免疫原性更强，免疫疗法有望成为TNBC治疗的新方向。 基于IMPASSION130和KEYNOTE-355研究，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗和化疗联合帕博利珠单抗已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于局部复发、不可切除的转移性TNBC的一线治疗。已发表的多项研究表明在新辅助治疗阶段，PD‑1/PD‑L1抑制剂+紫杉烷+蒽环类药物，联合或不联合铂类药物可显著提高患者的病理完全缓解率。免疫治疗的获益，似乎取决于PD‑1/PD‑L1免疫检查点抑制剂与化疗的合理搭配。然而，仍需要长期随访来明确免疫治疗尤其是PD‑1/PD‑L1阻断，是否会提高无事件生存率（EFS）和总生存期（OS）。未来的研究正着眼于探索免疫疗法在辅助治疗人群和新辅助治疗后伴残留病灶人群中的价值。包括免疫治疗的总持续时间，以及哪些患者可以从这些昂贵且具有一定毒性反应的治疗中获益等问题仍悬而未决。本文旨在描述性回顾关于免疫检查点抑制剂在早期TNBC中应用的现状。

关键词：乳腺癌；三阴性；早期；免疫治疗

Received: 02 November 2020; Accepted: 27 January 2021; Published: 30 March 2021.

doi: 10.21037/pcm-20-64

背景介绍

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一类缺乏雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达的乳腺癌，占所有乳腺癌的10%～15%。与激素受体阳性乳腺癌相比，其具有更强的侵袭性，乳腺癌特异性生存时间和总生存期（overall survival，OS）更短[1,2]。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期TNBC的5年OS率分别为87.2%、75.3%和46.8%，目前尚没有明确的治疗标准[3]。

尽管激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌的治疗手段蓬勃发展，但对于早期和局部晚期TNBC来说，化疗仍是其主要治疗方法。无论是在辅助阶段还是新辅助阶段，当下的标准治疗都是以蒽环类和紫杉类药物为基础的全身化疗[4]。有证据表明含铂的方案可提高病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），但由于缺乏无病生存时间（disease free survival，DFS）和OS改善的数据，鉴于较高的骨髓抑制和其他毒性的风险，铂类方案的使用仍存在一定争议[5-7]。因TNBC预后不佳且治疗选择有限，因此，对于早期TNBC来说，迫切需要采取新的治疗策略以争取早期治愈。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI），如程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体-1（programed death ligand-1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4），犹如重磅炸弹，在多种实体瘤治疗中取得了成功[8-10]。PD-1和PD-L1是一对免疫抑制性分子，在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中，通过阻断PD-1与其配体PD-L1在CD8+ T细胞上的结合，可解除免疫系统的抑制，激活有效的抗肿瘤免疫反应[11]。由于TNBC具有更强的PD‑L1表达、更高的突变负荷（mutational burden，TMB）[12-14]和更多的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）[5,15]，长期以来免疫疗法都被寄予厚望。阿替利珠单抗（atezolizumab）是一种PD‑L1抑制剂，得益于肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达≥1%亚组的OS获益，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇现已被FDA批准用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC的一线治疗[16]。

KEYNOTE‑355研究中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨）在PD-L1表达阳性（CPS≥10）人群中获得了无进展生存时间（progression-free survival，PFS）获益，帕博利珠单抗联合化疗被FDA批准用于不可切除或转移性TNBC的一线治疗[17]。本综述主要的关注点是可获取的早期或局部晚期TNBC应用ICI的数据，并就该背景下的最佳治疗策略和未来研究方向进行探讨。我们根据叙述审查检查表呈现以下文章(https://pcm.amegroups.com/article/view/6029/rc )。

方法

使用关键词“三阴性乳腺癌”和“免疫疗法”对2000年—2020年10月PubMed上发表的文献进行系统检索。在临床试验网站、政府临床试验登记处上使用相同的检索词检索。系统检索2017—2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）未发表的摘要。本综述纳入了早期TNBC中免疫疗法联合或不联合化学治疗的Ⅰ-Ⅲ期临床试验，仅纳入英文类研究。

早期TNBC的免疫治疗

帕博利珠单抗：抗PD-1单抗

I‑SPY2是一项通过适应性设计进行的多臂、随机Ⅱ期新辅助化疗临床试验。试验纳入250例应用标准紫杉烷和蒽环类为基础的新辅助化疗的Ⅱ期或Ⅲ期激素受体阳性或TNBC女性患者。试验设计了帕博利珠单抗 200mg q3w×3周期+紫杉醇 80mg qw×12周序贯AC（多柔比星 60mg/m2+环磷酰胺 600mg/m2）q2w-3w×4周期，对比紫杉醇周疗法序贯AC方案。人群并未进行PD‑L1检测。结果显示，联合帕博利珠单抗的TNBC亚组的pCR率几乎增加了两倍，对照组（n=80）的pCR率为22%，而研究组（n=29）为60%。在一项探索性分析中，帕博利珠单抗组和对照组间的3年无事件生存期没有明显差异。应该指出的是，帕博利珠单抗组69例患者中只有4例接受了3年或更长时间的随访[18]。免疫联合治疗组中最常见的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）是内分泌疾病，包括16%（11/69）的所有级别的甲状腺功能障碍和8.7%（6/69）的肾上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI），其中5例AI为3～4级。

KEYNOTE-173是一项Ⅰb期临床研究，旨在评价和确定帕博利珠单抗联合新辅助化疗治疗高危早期、非转移性TNBC的安全性和Ⅱ期临床研究推荐剂量（recommended phase 2 dose，RP2D）。对于高风险的早期TNBC（T1c、N1‑N2或T2‑T4c、N0‑N2）患者，试验设计了帕博利珠单抗联合新辅助化疗，化疗方案包括6种紫杉烷和卡铂的方案组合。所有组（每组n=10）在化疗前均接受帕博利珠单抗200mg输注，然后继续使用帕博利珠单抗 200mg q3w×8周期。在第一次帕博利珠单抗给药后，各队列按照下述方式给药。队列A：白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2 qw×12周；队列B：白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2 qw×12周+卡铂 AUC6 q3w×4周期；队列C：白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2 qw×12周+卡铂 AUC5 q3w×4周期；队列D：（白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2 qw+卡铂 AUC 2 qw）×12周；队列E：白蛋白结合型紫杉醇80mg/m2 qw×12周+卡铂 AUC5 q3w×4周期；队列F：（白蛋白结合型紫杉醇80mg/m2 qw+卡铂 AUC2 qw）×12周。接着，各组继续使用AC方案（多柔比星 60mg/m2 q3w+环磷酰胺 600mg/m2 q3w）治疗4周期。研究发现，只有队列A和E足够安全，可以达到RP2D阈值，而队列B和F中4/10例的患者出现了剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities，DLTs），队列C和D中的6/10例患者出现了DLTs。在这个小型研究中，含铂方案pCR率（58%, 90% CI: 45%～70%）高于非含铂方案（50%, 90% CI: 22%～78%）。铂类3周方案pCR率为60%（90% CI: 43%～75%），铂类周疗方案pCR率为55%（90% CI: 35%～74%）；PD‑L1 CPS≥1%的患者pCR率高于PD‑L1 CPS<1%的患者（60%～64% vs 40%）[15]。30%的患者发生irAE，包括结肠炎（5%）、肝炎（2%）、输液反应（5%）、皮肤反应（5%）和最常见的甲状腺功能减退（8%）及甲状腺功能亢进（8%）。

KEYNOTE-522是一项纳入了1174例患者应用帕博利珠单抗联合新辅助化疗的Ⅲ期临床试验。在这项试验中，既往未治疗的Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者以2:1的比例被随机分配至接受共4个周期的帕博利珠单抗200mg q3w联合紫杉醇+卡铂的新辅助治疗（n=784）或安慰剂联合紫杉醇+卡铂（n=390），然后2组患者接受额外4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂治疗联合AC方案化疗。手术后，患者每3周接受一次辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗，共9个周期。主要终点是手术时的病理完全缓解和意向人群的无事件生存率。加入帕博利珠单抗后，pCR率从51.2%提高到64.8%，18个月无事件生存率由85.3%上升至91.3%（HR：0.63，95%CI：0.43～0.93）。PD-L1评分与pCR率相关。加入帕博利珠单抗后，无论PD‑L1状态如何，所有亚组改善均相似[19,20]。在一项后期分析中发现，帕博利珠单抗的获益在接受卡铂的亚组更加显著，AUC 1.5 qw的亚组pCR率[△18.4%（7.4～29.1）]，高于AUC 5 q3w[△7.7%（-5.0～20.6）]；淋巴结阳性亚组[△20.6%（8.9～31.9）]高于淋巴结阴性亚组[△6.3%（-5.3～18.2）]。两组治疗相关不良反应类似，在3级及以上毒性反应方面，帕博利珠单抗联合化疗组为78%，安慰剂联合化疗组为73%。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组相关irAE包括甲状腺功能减退（13.7% vs 0.4%）甲亢（4.6% vs 0.3%），严重皮肤反应（4.4% vs 3.8%）和肾上腺皮质功能不全（2.3% vs 1.3%）。

度伐利尤单抗：抗PD-L1单抗

Geparneuvo是一项安慰剂对照的Ⅱ期研究，试验设计为早期TNBC患者（n=174）1:1接受度伐利尤单抗或安慰剂联合紫杉醇新辅助治疗，随后序贯以蒽环类为基础的药物化疗。患者在化疗前2周（窗口期）接受1次度伐利尤单抗0.75 g或安慰剂输注，随后每4周注射1次度伐利尤单抗1.5 g或安慰剂联合每周1次白蛋白结合型紫杉醇（125mg/m2），持续12周。然后，每4周静脉注射1次度伐利尤单抗1.5 g或安慰剂联合每2周1次剂量密集型EC方案。与安慰剂组相比，试验组实现了更高的pCR率（53.4%, 95% CI: 42.5%～61.4% vs 44.2%, 95% CI:33.5%～55.3%），但差异无统计学意义。其中，117例患者在化疗前2周停止了度伐利尤单抗的窗口期治疗，因为他们认为起始化疗的时间太长。有趣的是，接受窗口期度伐利尤单抗治疗的亚组具有显著高于安慰剂组的pCR率（61% vs 41.4%）[21]。探索性生物标志物分析发现，基质TIL的增多与pCR率提高相关，但此并不能预测度伐利尤单抗获益；免疫细胞上的PD‑L1表达与安慰剂组的pCR率相关。基于Geparneuvo数据二次研究，分析了149例患者样本中的TMB水平。结果显示，pCR患者的中位TMB明显更高。根据TMB和中位基因表达谱（gene expression profiles，GEP）对患者进行分层，发现TMB和免疫GEP均高的患者的pCR率为82%，而TMB和GEP均低的患者pCR率仅为28%[13]。irAE方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组的不良事件包括甲状腺功能异常（50% vs 43.9%）、神经病变（5.4% vs 8.5%)、肝毒性(7.6% vs 7.3%）、皮炎（14.1% vs 14.6%)、垂体病变（1.1% vs 0%）。

一项由研究者发起的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评估了两种剂量水平下度伐利尤单抗的疗效和安全性。试验设计为两种剂量水平（3mg/kg和10mg/kg）度伐利尤单抗+白蛋白结合型紫杉醇（100mg/m2 qw）×12周，随后在Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者（n=57）中进行4个周期的剂量密集AC。在Ⅰ期试验中，没有患者出现DLT，因此选择10 mg/kg作为RP2D，最终的pCR率为44%（95% CI：30%～57%）。在本研究中，PD‑L1阳性亚组（19/50，38%）pCR率为55%（95% CI：36%～73%），PD‑L1阳性定义应用SP263抗体，在免疫和肿瘤细胞PD‑L1染色≥1%。在PD‑L1阴性亚组中为pCR率为21%（95% CI：6%～45%）。pCR组和非pCR组之间的基质TIL计数没有显著差异。31%（8/57）的患者发生了3/4级AE，最常见的AE是中性粒细胞减少症[22]。3级或4级irAE包括格林-巴利综合征、甲状腺功能减退症、结肠炎和高血糖（各有1例患者）。

阿替利珠单抗：抗PD-L1单抗

Impassion 031（n=333）是一项Ⅲ期安慰剂对照随机临床研究。在早期TNBC新辅助治疗中，应用阿替利珠单抗（840mg q2w）或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇（125mg/m2 qw）治疗12周，随后使用阿替利珠单抗或安慰剂联合剂量密集AC（多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2）q2w持续8周。研究发现，阿替利珠单抗组可显著提高pCR率（58%，95%CI：50%～65% vs 41%，95% CI：34%～49%）[23]。PD-L1阳性人群亚组获益明显，pCR率较安慰剂组高（69%，95% CI：57%～79% vs 49%，95% CI：38%～61%）。PD‑L1阴性亚组，试验组较安慰剂组pCR率有数值上的提高（48% vs 34%），但差异不显著(△13%，95%CI：-1%～28%）。手术后，对患者和研究人员揭盲。阿替利珠单抗组患者继续每3周接受阿替利珠单抗1200 mg输注，最多11个周期，安慰剂组患者接受长达一年的监测。根据治疗医生的判断，在辅助治疗中允许使用卡培他滨和其他全身性治疗方案。在严重不良事件（serious adverse events，SAE）发生率方面，阿替利珠单抗组为30%，安慰剂组为18%。最常见的irAE是甲状腺功能减退（7% vs 1%)和甲状腺功能亢进（3% vs 0%）。其他irAE包括肝炎、肺炎、结肠炎、糖尿病、脑炎、眼部炎症毒性和肌炎，发生率约为1%。

NeoTRIPaPDL1是一项随机的、开放标签的新辅助化疗临床研究。该研究了探讨了每3周阿替利珠单抗1200mg联合8个周期卡铂+白蛋白结合型紫杉醇（卡铂AUC 2 d1，8+白蛋白结合紫杉醇125 mg/m2 d1，8 q3w）在T1cN1、T2N1、T3N0和局部晚期TNBC（n=280）患者中的疗效。术后，均给予蒽环类药物辅助治疗。主要终点是无事件生存期，次要终点为pCR率。在整个队列中，阿替利珠单抗联合化疗对比单独化疗组之间pCR率未见明显差异（43.5%，95% CI: 35.1%～52.2% vs 40.8%，95% CI: 32.7%～49.4%），优势比为1.11（95% CI：0.69～1.79，P=0.66）[24]。PD‑L1状态不能预测阿替利珠单抗的获益，即使基于多变量分析它可以预测总体pCR率的提高。3级以上AE，阿替利珠单抗联合化疗为77.5%，单纯化疗组为70%。最常见的irAE是甲状腺功能减退（5.8% vs 1.4%），其他irAE很少见（0.7%～1.5%）。

讨论

虽然目前还没有明确的证据证实免疫疗法可以改善早期TNBC的长期生存，但多个研究表明，在标准新辅助化疗中加入ICI可显著提高pCR（表1）。而pCR作为具有预后意义的临床终点，对长期生存有一定的预测价值[25]。迄今为止，IMPASSION-031和KEYNOTE‑522是仅有的两项Ⅲ期随机研究，证明了无论PD-L1状态如何，pCR率都有显着改善。KEYNOTE‑522中期分析表明，帕博利珠单新辅助治疗可以改善患者无事件生存期，但该数据尚不成熟。两项研究都没有OS数据。

表1
表1 早期TNBC免疫检查点抑制剂研究汇总。*选定的临床相关不良事件；-数据不可及；PDL1 程序性死亡配体1；EFS 无事件生存；AC 阿霉素和环磷酰胺；ddAC 剂量密集的AC；EC 表柔比星和环磷酰胺；CPS 综合阳性评分；IHC 免疫组织化学；P 紫杉醇；nab-P 白蛋白结合型紫杉醇；CBP 卡铂；Pembro 帕博利珠单抗；Durva 度伐利尤单抗；Atezol 阿替利珠单抗；FN 中性粒细胞减少性发热
Full table

与之相反，在NeoTRIPaPDL1的8个治疗周期内，阿替利珠单抗并没有提高卡铂/紫杉醇的pCR率，这表明PD‑(L)1轴阻断可能仅在与蒽环类和环磷酰胺同时给予时才能带来临床获益。某些研究也支持这样的观点。TONIC试验数据表明，对于转移性TNBC，由于肿瘤微环境的变化，纳武单抗与蒽环类药物的组合可以取得更高的反应率[26]。前期研究发现，蒽环类药物可刺激肿瘤细胞直接释放抗原，帮助树突状细胞呈递抗原，刺激T细胞，并消耗免疫抑制细胞[27]。这也提出了一个新的问题，即PD‑1/PD‑L1抑制剂与紫杉类或铂类药物联合治疗的作用机制，以及治疗降阶梯（即用非蒽环类药物忽视PD‑1/PD‑L1的阻断）是否恰当。然而，尽管将基于蒽环类药物的化疗与度伐利尤单抗联合应用，GeparNuevo研究并没有因为度伐利尤单抗的加入获得pCR的提升。鉴于该研究样本量不大，度伐利尤单抗组为88人，安慰剂组为86人，且预设试验组pCR率高于对照组18%才能获得统计学差异，此结论需谨慎看待。

卡铂与免疫联合使用的最佳剂量和时间尚不清楚。在KEYNOTE-522、KEYNOTE-173和NeoTRIPaPDL1研究中，卡铂与紫杉烷方案一起使用。KEYNOTE-522的亚组分析表明，与每3周接受卡铂（AUC 5）的患者相比，接受每周连续给药卡铂（AUC 1.5）的患者从帕博利珠单抗中获益更多[19]。我们推测，每周给予较低剂量卡铂可以与免疫检查点阻断发挥潜在的协同作用，也可能是由于使用更强效的化疗方案，卡铂3周方案可能抵消了免疫治疗的获益。后一种假设在KEYNOTE-173得到了验证。尽管研究队列很小（n=10），卡铂3周给药组的pCR率高于每周给药组。另一方面，NeoTRIPaPDL1设计了每21天使用一次卡铂（AUC 2 d1，d8），获得了阴性结果。值得注意的是，KEYNOTE-522中，卡铂周疗剂量由AUC 2 降低至AUC 1.5。因为在KEYNOTE-173的剂量探索阶段，接受卡铂AUC 2的患者中60%（6/10）发生了DLT。同样，GeparSixto研究也评估了在紫杉醇、脂质体多柔比星和贝伐珠单抗中加入卡铂的作用。在纳入前330名患者后，卡铂剂量也从AUC 2降低至AUC 1.5[28]。总之，化疗药物的剂量密度或剂量强度是否影响免疫治疗的额外或协同效益尚不清楚。

尽管上述多个免疫治疗临床试验已将卡铂纳入对照治疗组，但铂类药物在新辅助治疗中的作用仍存在争议。TNT是一项针对生物标志物驱动的转移性TNBC的临床研究。研究显示，卡铂（与多西紫杉醇比较）仅提高了胚系BRCA（germline BRCA，gBRCA）突变患者的客观缓解率，而不能提高BRCA野生型患者的客观缓解率。这表明，卡铂可与蒽环类和紫杉烷类化疗的标准新辅助联合在gBRCA携带者中发挥协同效应[29]。讽刺的是，在GeparSixto和BrighTNess研究中，gBRCA-1或gBRCA-2突变患者亚组分析显示，卡铂添加到基于紫杉醇、蒽环类药物的化疗方案时，并没有显著提高pCR率[30,31]。GeparSixto研究中，使用和不使用卡铂的pCR率分别为65.4%（17/26）和66.7%（16/24），优势比0.68（95% CI：0.17–2.68，P=0.004）。BrightTNess研究中，pCR率分别50%（12/24）和41%（9/22），风险差为9.1（95% CI：‑19.6～37.8）。这两项研究均提示，卡铂显著提高了非BRCA突变亚组的pCR。GeparSixto研究中，加入或不加入卡铂的pCR率为55%（66/120）和36.4%（44/121），OR为2.14（95% CI：1.28～3.58，P=0.04）；BrightTNess研究中，pCR率分别为59%（80/136）和29%（40/136），风险差为29.4（95% CI：18.1～40.7）。在一项比较顺铂与AC新辅助化疗HER‑2/neu阴性乳腺癌患者（n=118，76名TNBC）的随机研究中，顺铂组pCR率为18%，AC组pCR率为26%（相对风险：0.73，90%CI：0.50～1.11），这证实AC至少与gBRCA突变肿瘤中的铂剂一样有效[32]。因此对比蒽环类加烷化剂，gBRCA患者缺乏卡铂的额外获益，可能是由于gBRCA乳腺癌对DNA损伤药物的敏感性增加，而与特定药物（即卡铂）无关。对于非BRCA人群来说，其对蒽环类和烷化剂的高反应性抵消了铂类药物的额外获益。

另一个重要问题是在新辅助化疗之前用免疫疗法进行预处理或“启动”的价值。尽管GeparNuevo是一项阴性研究，但在化疗前两周的窗口期内接受度伐利尤单抗的亚组比单独化疗具有更高的pCR。与治疗前水平相比，治疗后肿瘤内TIL的增加似乎可以预测度伐利尤单抗的获益。但由于担心延迟开始化疗的时间，使用度伐利尤单抗在窗口期进行预处理的计划过早中断，因此很难明确究竟哪些患者适用于接受窗口期治疗。此外，有其他研究也评价了化疗对免疫系统的启动作用。一项针对晚期NSCLC的Ⅱ期研究，评估了在卡铂/紫杉醇的诱导化疗后再联合ipilimumab的临床价值。研究发现，与同时使用和不含免疫治疗组相比，阶段性治疗可以获得PFS改善[33]。这与TONIC研究发现一致，后者发现在阿霉素和顺铂诱导后，活检标本上免疫相关基因、T细胞浸润和特征性肿瘤内T细胞克隆增加，而在纳武单抗应用后上述指标进一步增加[26]。

在对早期TNBC生物标志物的研究发现，尽管PD‑L1表达可预测pCR率，但它似乎不能预测PD‑1/PD‑L1抑制剂的获益。与晚期疾病不同，PD‑L1表达与改善的OS明显相关[16,19,23]。一种可能是，早期乳腺癌中的TME强于转移性疾病，而新/辅助治疗中的化疗足以产生强大的抗肿瘤免疫反应，使疗效与PD‑L1相关性大大降低[5,34]。对早期TNBC免疫治疗众多研究可以发现一条重要的结果，淋巴结阳性患者始终可以从ICI中获益更多[19,23]。一种假说是淋巴结区域的肿瘤细胞可以促使它们更易被体内的免疫监视系统发现，有利于其在免疫检查点阻断的情况下产生更强效的抗肿瘤反应。

在新辅助或辅助化疗中加入ICI的最大问题之一是，可能给以治愈为目的的患者带来永久性（例如自身免疫性糖尿病或肾上腺功能不全）或甚至危及生命的irAE（例如自身免疫性肺炎、结肠炎、肝炎）。加入PD-L1抑制剂后，3级及以上的AE常见（31%～90%），但在大多数随机研究SAE中并不比化疗发生率更高（表1）。在大多数研究中，irAE很少见，甲状腺功能障碍是最常见一种。

未来方向

本文对已发表研究的综述将有助于制定新辅助治疗的最佳策略。尽管ICI展现了一定的前景，但仍需要长期随访研究。这对于明确OS是否改善、评估免疫疗法的最佳药物组合、（新）辅助免疫化学治疗的理想给药顺序和治疗时机至关重要。

此外，辅助免疫治疗的作用、免疫治疗的最佳持续时间以及探索获益人群的预测生物标志物等问题也尚未解决。评估辅助治疗阶段中关于免疫治疗价值的临床研究正在如火如荼开展中。SWOG S1418/NRG BR‑006是一项主要针对术后具有残留病灶的高危TNBC人群的随机Ⅲ期试验，试验设计使用帕博利珠单抗或观察12个月[35]。A‑Brave是一项阿维鲁单抗（avelumab）辅助治疗的随机Ⅲ期试验，针对在手术后接受辅助化疗或接受新辅助化疗并在手术切除后有残留病灶的高风险TNBC人群[36]。NSABP B‑59/GeparDouze是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期新辅助化疗临床研究。试验设计是对TNBC患者应用阿替利珠单抗或安慰剂联合新辅助化疗（紫杉醇80mg qw×12周+卡铂AUC 5 q3w×4周期，序贯AC/EC q2w-3w×4周期），术后继续使用阿替利珠单抗或安慰剂辅助治疗6个月[37]。ALEXANDRA/IMpassion030是一项开放标签随机III期试验，该研究主要针对可手术的Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者，比较周疗紫杉醇序贯剂量密度AC/EC联合或不联合阿替利珠单抗进行辅助化疗的价值[38]。

基于基因表达谱和“组学”的大量研究表明，TNBC是一种具有独特分子和免疫学特征的异质性疾病。TNBC可进一步细分为基底样亚型（86%）、免疫调节亚型、间充质样亚型和雄激素受体管腔亚型，为免疫和靶向治疗方法的探索提供了更多信息[39]。例如，PARP抑制剂和抗体药物偶联物（即Sacituzumab govitecan）已证实对转移性TNBC具有一定疗效，在早期TNBC中也可以尝试与ICI联合应用[5,40-42]。我们期望通过联合治疗改善患者的结局，但尤其重要的是确定早期TNBC患者治疗降阶梯的合适时机，以避免不必要的治疗相关毒性[43]。

除了PD‑L1表达，TNBC对ICI反应的其他预测性生物标志物（例如肿瘤浸润淋巴细胞、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷和新抗原负荷）[44]，新型免疫疗法：包括其他ICI（例如CD47检查点阻断剂）、疫苗（例如死亡受体5 DNA疫苗、载有抗原或基因修饰的树突细胞疫苗、个性化肽片段疫苗和基于肿瘤抗原的疫苗）和细胞疗法（例如肿瘤浸润淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、嵌合抗原受体T细胞和T细胞受体），都在深入研究中（45-48）。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the Guest Editor Jacques Raphael for the series “Management of Triple Negative Breast Cancer” published in Precision Cancer Medicine. The article has undergone external peer review.

Reporting Checklist: The authors have completed the Narrative Review Checklist. Available at http://dx.doi.org/10.21037/pcm-20-64

Peer Review File: Available at http://dx.doi.org/10.21037/pcm-20-64

Conflicts of Interest: Both authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at http://dx.doi.org/10.21037/pcm-20-64). The series “Management of Triple Negative Breast Cancer” was commissioned by the editorial office without any funding or sponsorship. TLN reports that he has previously received honoraria from Takeda Oncology, ARIAD Pharmaceuticals, and Boehringer-Ingelheim. The authors have no other conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The author is accountable for all aspects for the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

References

  1. Lin NU, Vanderplas A, Hughes ME, et al. Clinicopathologic features, patterns of recurrence, and survival among women with triple-negative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network. Cancer 2012;118:5463-72. [Crossref] [PubMed]
  2. Dawson SJ, Provenzano E, Caldas C. Triple negative breast cancers: clinical and prognostic implications. Eur J Cancer 2009;45:27-40. [Crossref] [PubMed]
  3. He J, Tsang JY, Xu X, et al. AJCC 8th edition prognostic staging provides no better discriminatory ability in prognosis than anatomical staging in triple negative breast cancer. BMC Cancer 2020;20:18.
  4. Wahba HA, El-Hadaad HA. Current approaches in treatment of triple-negative breast cancer. Cancer Biol Med 2015;12:106-16. [PubMed]
  5. Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, et al. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:674-90. [Crossref] [PubMed]
  6. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:747-56. [Crossref] [PubMed]
  7. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015;33:13-21. [Crossref] [PubMed]
  8. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015;373:23-34. [Crossref] [PubMed]
  9. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab vs. Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;378:1277-90. [Crossref] [PubMed]
  10. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab vs. Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-33. [Crossref] [PubMed]
  11. Kreamer KM. Immune Checkpoint Blockade: A New Paradigm in Treating Advanced Cancer. J Adv Pract Oncol 2014;5:418-31. [PubMed]
  12. Barroso-Sousa R, Jain E, Cohen O, et al. Prevalence and mutational determinants of high tumor mutation burden in breast cancer. Ann Oncol 2020;31:387-94. [Crossref] [PubMed]
  13. Karn T, Denkert C, Weber KE, et al. Tumor mutational burden and immune infiltration as independent predictors of response to neoadjuvant immune checkpoint inhibition in early TNBC in GeparNuevo. Ann Oncol 2020;31:1216-22. [Crossref] [PubMed]
  14. Thomas A, Routh ED, Pullikuth A, et al. Tumor mutational burden is a determinant of immune-mediated survival in breast cancer. Oncoimmunology 2018;7:e1490854. [Crossref] [PubMed]
  15. Schmid P, Salgado R, Park YH, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as neoadjuvant treatment of high-risk, early-stage triple-negative breast cancer: results from the phase 1b open-label, multicohort KEYNOTE-173 study. Ann Oncol 2020;31:569-81. [Crossref] [PubMed]
  16. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:2108-21. [Crossref] [PubMed]
  17. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy vs. placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020;396:1817-28. [Crossref] [PubMed]
  18. Nanda R, Liu MC, Yau C, et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial. JAMA Oncol 2020;6:676-84. [Crossref] [PubMed]
  19. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382:810-21. [Crossref] [PubMed]
  20. Schmid P, Park Y, Ferreira M, editor. KEYNOTE 522: Phase 3 study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo for early triple negative breast cancer: pathologic complete response in key subgroups and by treatment exposure and residual cancer burden. San Antonio: San Antonio Breast Cancer Symposium Coverage, 2019.
  21. Loibl S, Untch M, Burchardi N, et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol 2019;30:1279-88. [Crossref] [PubMed]
  22. Pusztai L, Reisenbichler E, Bai Y, et al. Abstract PD1-01: Durvalumab (MEDI4736) concurrent with nab-paclitaxel and dose dense doxorubicin cyclophosphamide (ddAC) as neoadjuvant therapy for triple negative breast cancer (TNBC). Cancer Res 2020;80:PD1-01.
  23. Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy vs. placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2020;396:1090-100. [Crossref] [PubMed]
  24. Gianni LH, C; Egle, D, editor. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study. San Antonio: San Antonio Breast Cancer Symposium Coverage, 2019.
  25. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384:164-72. [Crossref] [PubMed]
  26. Voorwerk L, Slagter M, Horlings HM, et al. Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial. Nat Med 2019;25:920-8. [Crossref] [PubMed]
  27. Heinhuis KM, Ros W, Kok M, et al. Enhancing antitumor response by combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in solid tumors. Ann Oncol 2019;30:219-35. [Crossref] [PubMed]
  28. Loibl S, Weber KE, Timms KM, et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto. Ann Oncol 2018;29:2341-7. [Crossref] [PubMed]
  29. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018;24:628-37. [Crossref] [PubMed]
  30. Hahnen E, Lederer B, Hauke J, et al. Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer: Secondary Analysis of the GeparSixto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2017;3:1378-85. [Crossref] [PubMed]
  31. Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:497-509. [Crossref] [PubMed]
  32. Tung N, Arun B, Hacker MR, et al. TBCRC 031: Randomized Phase II Study of Neoadjuvant Cisplatin Vs. Doxorubicin-Cyclophosphamide in Germline BRCA Carriers With HER2-Negative Breast Cancer (the INFORM trial). J Clin Oncol 2020;38:1539-48. [Crossref] [PubMed]
  33. Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol 2012;30:2046-54. [Crossref] [PubMed]
  34. Szekely B, Bossuyt V, Li X, et al. Immunological differences between primary and metastatic breast cancer. Ann Oncol 2018;29:2232-9. [Crossref] [PubMed]
  35. Pusztai L, Barlow WE, Ganz PA, et al. Abstract OT1-02-04: SWOG S1418/NRG -BR006: A randomized, phase III trial to evaluate the efficacy and safety of MK-3475 as adjuvant therapy for triple receptor-negative breast cancer with 1 cm residual invasive cancer or positive lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy. Cancer Res 2018;78:OT1-02-4.
  36. Conte PF, Dieci MV, Bisagni G, et al. Phase III randomized study of adjuvant treatment with the ANTI-PD-L1 antibody avelumab for high-risk triple negative breast cancer patients: The A-BRAVE trial. J Clin Oncol 2020;38:TPS598. [Crossref]
  37. Geyer CE, Loibl S, Rastogi P, et al. NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze: A randomized double-blind phase III clinical trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC) with atezolizumab or placebo in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) followed by adjuvant atezolizumab or placebo. J Clin Oncol 2019;37:TPS605. [Crossref]
  38. McArthur HL, Ignatiadis M, Guillaume S, et al. ALEXANDRA/IMpassion030: A phase III study of standard adjuvant chemotherapy with or without atezolizumab in early-stage triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2019;37:TPS598. [Crossref]
  39. García-Teijido P, Cabal ML, Fernández IP, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple Negative Breast Cancer: The Future of Immune Targeting. Clin Med Insights Oncol 2016;10:31-9. [Crossref] [PubMed]
  40. Chun BM, Page DB, McArthur HL. Combination Immunotherapy Strategies in Breast Cancer. Current Breast Cancer Rep 2019;11:228-40. [Crossref]
  41. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:741-51. [Crossref] [PubMed]
  42. Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. LBA17 ASCENT: A randomized phase III study of sacituzumab govitecan (SG) vs. treatment of physician&#x2019;s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Ann Oncol 2020;31:S1149-50. [Crossref]
  43. The PARADIGM study group. Prognostic value of tumor infiltrating lymphocytes in young triple negative breast cancer patients who did not receive adjuvant systemic treatment. Ann Oncol 2020;31:S303-39. [Crossref]
  44. Cocco S, Piezzo M, Calabrese A, et al. Biomarkers in Triple-Negative Breast Cancer: State-of-the-Art and Future Perspectives. Int J Mol Sci 2020;21:4579. [Crossref] [PubMed]
  45. Wang X, Qi Y, Kong X, et al. Immunological therapy: A novel thriving area for triple-negative breast cancer treatment. Cancer Lett 2019;442:409-28. [Crossref] [PubMed]
  46. Pascual T, Villagrasa P, Vidal MJ, et al. Abstract OT1-01-01: SOLTI-1503 PROMETEO: Combination of talimogene laherparepvec (T-VEC) with atezolizumab in patients with residual breast cancer after standard neoadjuvant multi-agent chemotherapy. Cancer Res 2020;80:OT1-01.
  47. Isakoff SJ, Adams S, Soliman HH, et al. Abstract P3-09-15: A phase 1b study of PVX-410 (PVX) vaccine plus durvalumab (DUR) as adjuvant therapy in HLA-A2+ early stage triple negative breast cancer (eTNBC) to assess safety and immune response. Cancer Res 2020;80:P3-09-15.
  48. Fuentes-Antrás J, Guevara-Hoyer K, Baliu-Piqué M, et al. Adoptive Cell Therapy in Breast Cancer: A Current Perspective of Next-Generation Medicine. Front Oncol 2020;10:605633. [Crossref] [PubMed]
译者介绍
单本杰
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）。副主任医师，从事肿瘤内科工作10年，主要研究方向为肺癌、乳腺癌的耐药机制研究，以第一作者发表SCI论文4篇。CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员，安徽省临床肿瘤学会肿瘤免疫学专委会委员。（更新时间：2021/9/14）
审校介绍
李超
教授，温州医科大学附属第二医院基础医学研究中心主任，休斯顿卫理公会医院博士后，申请主持国家及地方项目多项，发表SCI论文30余篇，H-index 24。申请获批中国发明专利5项，专利转化并医疗器械注册证2项（III类）。（更新时间：2021/9/14）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/pcm-20-64
Cite this article as: Beltran-Bless AA, Ng TL. A narrative review of immune checkpoint inhibitors in early stage triple negative breast cancer. Precis Cancer Med 2021;4:3.

Article Options

Download Citation

Share