Lung cancer screening: where do we stand?
Review Article

肺癌筛查：我们现在在哪里？

Fabrizio Minervini1, Marco Scarci2

1Department of Thoracic Surgery, Cantonal Hospital of Lucerne, Lucerne, Switzerland; 2Department of Thoracic Surgery, San Gerardo Hospital, Monza, Italy

Contributions: (I) Conception and design: F Minervini; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: All authors; (IV) Collection and assembly of data: F Minervini; (V) Data analysis and interpretation: None; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Fabrizio Minervini. Department of Thoracic Surgery, Cantonal Hospital of Lucerne, Lucerne, Switzerland. Email: fabriziominervini@hotmail.com.

摘要：对特定人群的某种癌症筛查可有效降低其发病率和死亡率。一些临床研究分析了针对肺癌筛查的效果，但是目前尚缺乏被全世界一致采纳的筛查手段。尽管仍有一些不确定因素，但我们已掌握针对肺癌筛查的科学证据。

关键词：肺癌；筛查；预防

Received: 25 June 2019; Accepted: 13 November 2019; Published: 12 December 2019.

doi: 10.21037/pcm.2019.11.04

引言

肺癌是癌症的首要死因。英国每年约有44500例新发肺癌病例，美国每年有超过230000例新发病例。据保守估计，2019年发病数字和以上相当[1]。

肺癌、肝癌和胰腺癌一同位列生存率最低的肿瘤。近年来手术、化疗/免疫治疗以及放疗取得了一定进展，但肺癌的高发病率和死亡率仍是亟待解决的问题。尽管肺癌所有分期总的5年生存率在缓慢提高（自1975—1977年的12%提高到2003—2009年的18%），肺癌在87个国家的男性和26个国家的女性中仍是癌症的首要死因[2]。

筛查=预防？

希波克拉底说“预防优于治疗”，肺癌的预防具有相当的重要性。筛查项目的目的在于发现早期的肿瘤，即在延长生命和保证生活质量最有效的时期进行治疗。肺癌的预防包括避免暴露于吸烟、氡及石棉等危险因素和制定有效的筛查策略。

针对特定人群的癌症筛查是部分国家卫生保健系统的里程碑。我们已经认识到通过筛查可有效地降低乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的发病率和死亡率，全球范围内针对肺癌的筛查亦是刻不容缓。

早期的临床研究采用胸部X线（CXR）和痰液细胞学作为筛查手段并不能降低肺癌死亡率。

梅奥肺癌筛查研究的结果在1983年公布。该研究对高危人群进行每4个月1次胸部X线检查。高危人群为年龄超过45岁的男性重度吸烟者。胸部X线和痰液细胞学检查结果正常的人群被随机分为CXR随访组（4618例）或对照组（4593例）。通过CXR共计发现了92例肺癌患者，其中52例为I期，4例为Ⅱ期，35例为Ⅲ期[3]。

然而，最终分析显示针对高危人群每4个月1次CXR相对于年度检查未能降低肺癌死亡率[4]。在约30年之后，美国开展了1项纳入154901例受试者的随机研究（PLCO研究），同样显示年度CXR相对于常规诊疗未能降低肺癌死亡率[5]。

在2011年公布的国家肺癌筛查研究（NLST）也得到了相同的结果[6]。NLST研究自2002年8月至2004年4月共计纳入了53454例年龄在55～74岁高危受试者。高危受试者为：吸烟至少30包×年或既往吸烟（至少30包×年）但戒烟不超过15年的受试者。受试者被随机分为接受3次年度低剂量胸部CT筛查组（26722例）或后前位CXR组（26732例）。在低剂量CT组有24.2%受试者有阳性发现，CXR组有6.9%受试者有阳性发现。NLST研究发现低剂量胸CT组受试者相对于CXR组肺癌死亡率下降了20.0%，全因死亡率下降了6.7%（95% CI，1.2-13.6；P=0.02）。

低剂量CT组和CXR组分别有92.5%和87.5%的IA/IB期患者在诊断的6个月内接受了一线治疗，包括单纯手术或手术联合化疗+/-放疗。仅有少数患者在诊断性操作过程中出现不良反应（低剂量CT组1.4%，CXR组1.6%）。个别患者在有创性诊断操作后的2个月内死亡（低剂量CT组16例，CXR组10例），但死亡和有创性诊断操作无明确相关性。

2015年，意大利学者发表了DANTE研究的结果。DANTE研究纳入了60～74岁的男性、吸烟至少20包×年者或既往吸烟至少20包×年且戒烟不超过10年的受试者[7]。受试者均接受基线CXR和连续3天痰液细胞学检查，而低剂量CT组受试者同时接受基线胸CT检查。对照组受试者每年接受临床检查，而低剂量CT组受试者除临床检查外，随机后连续4年接受年度低剂量CT检查。

DANTE研究中，低剂量CT组较对照组可发现更多的肺癌病例和早期肺癌病例。和NLST研究不同，DANTE研究未能证明低剂量CT可降低肺癌特异死亡率和全因死亡率。鉴于此，DANTE研究未能就低剂量CT在肺癌筛查中的效果给出明确的结论。

DANTE研究发表2年之后，Paci等学者公布了随机研究ITALUNG研究的结果[8]。该研究纳入了年龄在55～69岁、20包×年的吸烟或既往吸烟者且戒烟不超过10年的受试者。该研究随机分为连续4年年度低剂量CT组（1613例）或常规组（1593例）。研究发现低剂量CT筛查将总死亡率降低了17%（RR 0.83；95% CI，0.67-1.03），降低肺癌特异死亡率30%（RR 0.70；95% CI，0.47-1.03）。但和DANTE研究一样，ITALUNG研究的结果未达统计学显著性。

White和同事在2015年发表的丹麦肺癌筛查研究（DLCST）也遇到了类似的问题[9]。这项研究纳入了较年轻的受试者（50～70岁），其他入选标准包括吸烟20包×年，30%预测FEV1。DLCST研究发现筛查组的死亡率相较对照组无统计学差异。针对高危受试者（更严重的阻塞性肺功能障碍以及吸烟超过35包×年）的亚组分析显示筛查组可降低20%的肺癌相关死亡，但未达统计学差异。这一发现和NLST研究均证实了筛查的价值。DANTE和DLSCT研究中的某些因素可能影响了筛查的作用，但是在作者看来，DLSCT研究中纳入了肺气肿这一因素有其临床价值，因这可针对不同患者个体化筛查策略。

最近，意大利学者发表了MILD研究的结果。相比NLST研究，MILD研究进一步证实超过5年时间的肺癌筛查可进一步提高早期肺癌发现率并且可以更大程度地降低死亡率[10]。一项尚未发表的纳入了超过15000例患者的随机研究（NELSON研究）在加拿大多伦多举行的第19届国际肺癌协会进行了汇报。研究中筛查组患者在基线期及随机后的第1年、第3年、第5年半接受胸CT扫描。经筛查发现的69%的肺癌分期为ⅠA或ⅠB期。在高危男性人群，CT筛查在10年内可降低死亡率达26%，而在高危女性人群，在10年内可降低死亡率达61%。NELSON研究中对于肺部结节判定的关键是采用容积分析法和容积倍增时间来判断潜在的早期肺癌[11]。

欧洲肺癌筛查立场声明[12]也强调了容积分析法对于肺部结节判定的重要价值。Oudkerk和同事指出在NLST研究中，低剂量CT筛查组的假阳性率为96.4%，CXR组假阳性率为94.5%，并强调了采用NELSON研究中的容积分析法可降低假阳性的比例(6,12）。

Oudkerk和同事首先查阅了关于在欧洲开展低剂量胸CT筛查肺癌的相关文献。欧洲肺癌筛查立场声明的要点有对人群采用风险分层、戒烟政策结合CT筛查、全面收集患者源于放射线暴露的潜在风险的信息、假阳性的处理、引入全国质控委员会作为最低技术标准的监管主体等。

以上研究引出了以下一些问题，如：对于罹患肺癌风险不同的人群如何筛查？筛查应持续多久？以何种频率进行筛查？上述问题都十分重要并且需要深入的探讨。

由于种族、性别以及地区差异导致的经济状况、卫生保健可及性、教育水平等的不平衡，均可导致筛查项目在落实过程中出现差异。因此有必要认识上述不平衡现象，以减少筛查的差异并最大化筛查的获益。

德国肺癌筛查干预研究（German Lung cancer Screening Intervention，LUST）报告了筛查中的性别差异。在女性中，低剂量CT可将死亡率降低20%（HR 0.31；95% CI，0.10-0.96，P=0.04），但是低剂量CT未能降低男性肺癌死亡率（HR 0.94；95% CI，0.54-1.61，P=0.81）[13]。

地区和种族的差异也会对筛查的结果产生影响。多数欧洲和美国的研究主要关注吸烟这一危险因素，但除吸烟之外，仍有其他危险因素。例如，中国从不吸烟女性肺癌发病率比英国和美国从不吸烟女性高（28% vs 15.4% vs 2.3%），肺癌相关死亡率也呈相同趋势[14]。鉴于中国肺癌危险因素的差异，Sheehan和同事通过模拟建模，将中国的指南和由美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）开发的肺癌政策模型进行了比较。作者发现到2050年，基于中国指南的肺癌筛查项目，相比CMS指南可额外预防20000（2.9%）例因肺癌导致的死亡[15]。

另外，NLST研究中白种人约占90%，非洲裔仅占4.5%。与之相反，芝加哥伊利诺伊大学开展的一项研究中非洲裔占比69.6%，拉丁/西班牙裔占比10.6%。该研究中目前仍吸烟者比例高于NLST研究（72.8% vs 48.1）。该研究中肺CT扫描阳性率较高[16]。基于以上结果，作者指出除了考虑年龄和吸烟状态，还需要进一步细化评估肺癌相关危险因素以开展肺癌筛查。

CT检查假阳性也是需要关注的问题。既往文献报道假阳性率在10%～43%[17]。假阳性和可疑的病灶需要额外CT扫描、经皮穿刺活检甚至手术活检。上述干预措施给受试者带来潜在的风险以及精神上的负担。关于肺癌筛查是否会影响受试者生活质量的问题仍需进一步讨论。

Slatore和同事发表了1篇系统综述，分析了6项采用低剂量CT作为手段的肺癌筛查研究中受试者生活质量、焦虑和抑郁状态的结局[18]。

作者并未发现肺癌筛查会对受试者焦虑、生活质量或抑郁产生远期的影响。但是阳性或可疑的筛查结果的确会对受试者在精神上产生不良的影响。这和其他一些研究的结果一致[19,20]。但是和匹兹堡肺癌筛查研究（PLuSS）的报告结果不同。PLuSS研究中CT提示可疑病灶的受试者恐癌和臆想患癌的程度增加[21]。推测医患沟通方式的差异可能是以上结果不一致的原因。

改进肺癌筛查受试者医患沟通的质量，以及降低CT扫面的假阳性率对于改善患者预后至关重要。

最后不得不提的是，提供高质量医疗服务的同时控制支出对于维持卫生保健系统经济稳定至关重要。

尽管在某些国家筛查项目似乎具有卫生经济学优势，筛查项目的成本效用仍须进一步探讨[22,23]。

目前有数项探索性研究和基础晒产研究正在欧洲，主要是英国进行[24,25]。以上提及筛查研究的共同点是均采用“肺部健康核对”，吸烟的受试者进行包括病史采集、肺功能检查、戒烟治疗以及低剂量CT的评估，最终进行LDCT。使用移动CT单元的“曼彻斯特筛查项目”两轮次CT扫描的肺癌检出率是4.4%，其中80%是早期（Ⅰ-Ⅱ期），假阳性率为3.5%（第二次CT扫描假阳性率为0.8%）[26]。鉴于这令人鼓舞的结果，国际卫生系统正致力于将这一筛查项目推广至全国[27]。

在亚洲也有数项肺癌筛查的项目正在进行。由于亚洲从不吸烟人群的肺癌发病率较高（10%～30%），研究的受试者常包含全体人群[28]。但是据我们所知，目前亚洲尚没有开展大规模随机研究。

结论

尽管NLST研究和NELSON研究的结果表明了肺癌筛查的有效性，但由于成本的考量以及假阳性结果给患者带来的不良影响，目前尚不能在整体人群中推广肺癌筛查。

上述两项研究的提示对于高危人群进行筛查可有效控制肺癌的流行，但是仍需进一步评估肺癌相关的危险因素。随着如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、纳米传感器、肿瘤相关蛋白片段等早期诊断技术的应用，有望减少筛查次数并根据危险因素个体化筛查间隔。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the Guest Editors Alfredo Addeo and Giuseppe Banna for the series “Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)” published in Precision Cancer Medicine. The article has undergone external peer review.

Conflicts of Interest: Both authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at http://dx.doi.org/10.21037/pcm.2019.11.04). The series “Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)” was commissioned by the editorial office without any funding or sponsorship. The authors have no other conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者介绍
李一帆
医学博士，2014年毕业于北京大学。2014年入职中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科，历任住院医师、主治医师。《Cancer》发表论文1篇，2018年SGO获poster（更新时间：2021/8/29）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/pcm.2019.11.04
Cite this article as: Minervini F, Scarci M. Lung cancer screening: where do we stand? Precis Cancer Med 2019;2:34.

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